Síntesis de colesterol

La biosíntesis del colesterol tiene lugar en el citoplasma de los hepatocitos de virtualmente todas las células de los animales vertebrados. Todos los átomos de carbono del colesterol proceden, en última instancia, del acetato, en forma de acetil-Coenzima A. Todavía se desconocen muchos detalles enzimáticos y mecanismos.

Los principales pasos de la síntesis de colesterol son:
• El acetil-CoA se convierte en mevalonato.
• El mevalonato se convierte en escualeno mediante reacciones sucesivas de transferencia de prenilo.
• El escualeno se transforma en lanosterol.
• El lanosterol se convierte en colesterol después de unas 20 reacciones sucesivas, enzimáticamente catalizadas.

Regulación de la síntesis del colesterol mediante tres vías:
• Regulando la actividad de la HMG-CoA reductasa, que cataliza el paso limitante en la síntesis de novo: esta inhibición de corto plazo puede ser a.- competitiva. b.- por efectos alostéricos o c.- por modificaciones covalentes (fosforilación reversible vía cAMP). También hay regulación a largo plazo, regulando la síntesis y degradación de las enzimas. El camino principal por el cual es regulada la HMG-CoA reductasa es a largo plazo, controlando la cantidad de enzima en la célula. Cuando los niveles de LDL-colesterol o de mevalonato disminuyen, la canditad de HMG-CoA puede aumentar hasta 220 veces, cuando los niveles de LDL-colesterol o de mevalonato son regenerados el efecto es el contrario. La HMG-CoA puede ser regulada también a corto plazo, mediante fosforilación reversible (al igual que la glucógeno sintasa, piruvato deshidrogenasa, acetil-CoA carboxilasa y otras enzimas). La forma fosforilada es menos activa, esta reacción es catalizada por la HGM-CoA reductasa cinasa (RK); esta enzima es idéntica a la proteína cinasa dependiente de AMP (AMPK) que hace la misma reacción en la acetil-CoA carboxilasa.

• Regulando la síntesis de los receptores de LDL (mecanismo similar al de VLDL). El aumento en la concentración intracelular de colesterol, inhibe la síntesis del receptor de LDL y viceversa. La concentración sérica de lDL depende de la velocidad con que el hígado remueve IDL (apolipoproteínas que se unen específicamente a los receptores de LDL) de la circulación, lo cual a su vez depende del número de receptores para LDL funcionales en la superficie de los hepatocitos.

• Regulando la velocidad de esterificación y por tanto la liberación. La ACAT es regulada por fosforilaciones reversibles y por control a largo plazo.